近日，中國農(nóng)業(yè)科學院生物技術(shù)研究所徐玉泉研究組與美國亞利桑那大學伊斯萬·莫納（Istvan Molnar）教授團隊合作，在真菌氧甲基轉(zhuǎn)移酶的理性設計和結(jié)構(gòu)改造研究上取得突破，成功開發(fā)出一種能夠定向改造氧甲基化生物催化元件的技術(shù)，在藥物研發(fā)和活性改良領域具有廣闊的應用前景，有助于實現(xiàn)藥物的工程化生物合成以及定向提質(zhì)增效。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在《美國化學會志（Journal of the American Chemical Society）》上。
醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑等都是生活、生產(chǎn)中常見的藥物分子，藥物分子結(jié)構(gòu)決定著它們的理化性質(zhì)和藥理活性，研究發(fā)現(xiàn)，小分子藥物結(jié)構(gòu)上一個基團的變化，比如不同位點的甲基化，就像蝴蝶扇動了一下翅膀，使得藥物活性發(fā)生巨大的變化。與化學合成方法相比，基于酶的生物催化技術(shù)具有簡易高效、節(jié)能環(huán)保、選擇性專一等優(yōu)點。因此，解析藥物結(jié)構(gòu)變化的“蝴蝶效應”的發(fā)生機理并且掌握這種改造技術(shù)，對藥物創(chuàng)制以及藥物分子的定向改良具有重要應用前景。
該研究以兩種真菌氧甲基轉(zhuǎn)移酶LtOMT和HsOMT為研究對象，利用蛋白質(zhì)同源建模等技術(shù)解析出二者在催化位點上產(chǎn)生差異的分子機制。隨后，通過多肽片段交換和氨基酸定點突變等手段理性設計、合理改造LtOMT的結(jié)構(gòu)，重塑其催化位點，成功開發(fā)出一種能夠定向改造氧甲基化生物催化元件的技術(shù)。應用改造后的LtOMT，在多種多酚類藥物先導化合物上實現(xiàn)了氧甲基化修飾方式的改變，改善了這些小分子的理化性質(zhì)。
徐玉泉研究組表示，基于多組學和大數(shù)據(jù)資源，可以進行生物催化元件的大量挖掘，利用合成生物學技術(shù)理性設計這些元件，是實現(xiàn)藥物先導化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的一條全新技術(shù)路線，已經(jīng)成為新型藥物開發(fā)的發(fā)展方向之一。（通訊員 崔艷）
原文鏈接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/jacs.8b12967
